? 注射劑的原輔料相容性試驗與固體制劑的原輔料相容性試驗?zāi)康牟煌９腆w制劑的原輔料相容性試驗是為了判斷原料和某種輔料或兩種輔料化合物之間是否有潛在的化學(xué)反應(yīng)，而注射劑由于處方要求與參比制劑一致，此種風(fēng)險較低，原輔料相容性試驗的目的重點在于判斷各種輔料在制劑中的作用及“副作用”。注射劑的處方設(shè)計以簡潔為上，因此輔料在制劑中的作用往往并非單純屬于其輔料大全中歸類的一種。即便最簡單的氯化鈉，在某些易水解的藥物中存在，也會因增加了離子強度而減緩API的水解；在混懸型注射劑中，更是可以作為絮凝劑起作用。再如枸櫞酸，一般認為是作為緩沖劑存在，但在有的產(chǎn)品中，可以在特定濃度下對API起到助溶的作用。這些不在文獻中載明的作用，是需要通過原輔料相容性試驗發(fā)現(xiàn)的。而添加在制劑中的輔料又經(jīng)常會出現(xiàn)不符合期望的“副作用”。如氯化鈉在遇到鹽基是鹽酸的API時，往往會產(chǎn)生同離子效應(yīng)降低API的溶解度；亞硫酸鹽在起到抗氧劑作用的同時會因自身被氧化導(dǎo)致藥液的pH值下降；各種有機溶劑如丙二醇、聚乙二醇如果不注意控制自身質(zhì)量就會因其降解產(chǎn)物與API相互作用而對制劑產(chǎn)生不可預(yù)料的影響。這些“副作用”，也是需要通過原輔料相容性試驗發(fā)現(xiàn)的。對于處方中只有原料藥或只含原料藥及pH值調(diào)節(jié)劑的注射劑，一般無需進行原輔料相容性試驗，直接進行制劑的影響因素考察即可代替。為了更好地設(shè)計實驗，應(yīng)在原料溶解度試驗、原料固態(tài)穩(wěn)定性、原料水溶液（或其他溶劑）穩(wěn)定性、原料強制降解試驗后進行。注射劑的原輔料相容性一般按照制劑的處方量進行即可，因此需在查閱到參比制劑處方用量，或在完成制劑處方的反向工程后進行。注射劑的原輔料相容性試驗原則上按照N-1的原則設(shè)計，即每個處方都相比參比制劑減少一種輔料，從而考察減少的這種輔料相對于制劑的作用。再加上只含API的水溶液及全處方的樣品。舉例如下：
原輔料相容性的樣品密封后應(yīng)按照嚴苛的條件進行考察，一般應(yīng)在滅菌后（如制劑可以耐受終端滅菌）進行高溫和光照的影響因素試驗。考察制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如有關(guān)物質(zhì)、pH值、含量、溶液顏色、可見異物、濁度等等。需注意要考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性根據(jù)每個產(chǎn)品的特點而定，不一定局限于上述內(nèi)容。而嚴苛的條件對不同的品種也不一致，對某些品種而言，缺少一種有機溶劑會使得產(chǎn)品在長期放置的條件下析晶，那么相容性試驗即需要延長考察時限；有的品種耐熱但是溶解度較低甚至是過飽和溶液，那么相容性試驗即不需要設(shè)計高溫而是低溫放置。相容性試驗的數(shù)據(jù)不僅限于樣品穩(wěn)定性的結(jié)果，制備過程中的數(shù)據(jù)也要進行詳細記錄，如溶解時間、溶解現(xiàn)象、加入某種輔料后的pH值等等。原輔料相容性試驗的樣品一般需用強酸強堿（如鹽酸或氫氧化鈉）調(diào)節(jié)至統(tǒng)一的pH值（一般為參比制劑的pH值），以防止加入不同種類輔料的樣品產(chǎn)生不同的pH值對結(jié)果產(chǎn)生多變量的干擾。對于某些無機鹽類的輔料，在其作用清晰的前提下，可以在相容性試驗中作為一個整體加入或減掉，以減少不必要的工作量。如磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的緩沖劑組合；純粹作為滲透壓調(diào)節(jié)劑的氯化鈉可以和其他輔料一起組合。有的原料藥只有在酸堿條件下成鹽方可溶解，在相容性試驗中可將原料藥和酸堿作為一個整體加入。而對于一些不穩(wěn)定的輔料，要考慮考察輔料含量變化或降解雜質(zhì)。如制劑中充氮氣，還需要考察氮氣對易被氧化輔料的保護作用。總的來說，注射劑的原輔料相容性試驗是一種預(yù)試驗，在對產(chǎn)品信息了解不充分時，通過精心的試驗設(shè)計，探知到原研制劑的更多秘密，為后續(xù)的處方工藝開發(fā)打下堅實的基礎(chǔ)。相容性試驗的一個重要的目的是獲得試驗結(jié)果后可以少走彎路，減少后續(xù)的工作量，同時也能讓申報資料更加具有思路和邏輯性。因此，原輔料相容性試驗絕不是為了做而做，而是有目的地做。試驗人員應(yīng)當(dāng)充滿好奇心地精心設(shè)計方案，熱切盼望試驗結(jié)果出爐。在試驗結(jié)果和預(yù)期相符時，產(chǎn)生一種欣慰感；在試驗結(jié)果出乎意料時，則會更加從心頭涌出滿滿的求知欲，急切地希望開展下一步的工作。原輔料相容性試驗絕不是一個簡單的試驗，在經(jīng)驗不足時，往往難以設(shè)計出最合理的方案；但她又是最好的成長工具，在一次一次的試驗探索中，讓制劑研發(fā)人員不斷不斷地成長。
